揭开癌症面纱的科学人

刘文，中组部“青年千人计划”、“闽江学者”特聘教授、博士生导师。 2001年毕业于厦门大学生物学系，获生物学学士学位；2002年至2005年工作于美国Sanford-Burnham医学研究所； 2011年毕业于美国加州大学圣地亚哥分校生物学系，获生物学博士学位；2011年至 2013年工作于美国加州大学圣地亚哥分校医学院；现任厦门大学药学院教授。主要从事核受体，转录因子和表观遗传调控子（组蛋白修饰酶、去修饰酶、识别修饰的识别子、非编码RNA）在基因转录调控和剪接中的作用分子机制研究，及其在癌症等重大疾病发生发展中的应用研究；同时也致力于探寻靶向核受体，转录因子和表观遗传调控子的活性小分子。研究获得国家自然科学基金（重大研究计划（培育项目）；优秀青年科学基金项目；中美“NSFC-NIH”生物医学合作研究项目；面上项目）以及福建省自然科学基金（“杰出青年科学基金项目”）等项目的支持。论文发表在Nature，Cell, Cancer Cell，Molecular Cell, PNAS等科学期刊。其所参与发现的抗癌小分子K-80003在国际上具有广泛的影响力，被上百家媒体和网站重点报道，临床前研究证明这一药物小分子具有低毒副、高疗效的特点。该小分子于2016年12月获得了美国FDA的临床前批件（晚期结直肠癌）。

刘文博士一直以来心怀一个小小愿望：“揭开癌细胞的面纱，让人类不再谈癌色变。”刘文博士从事研究工作以来，从各个方面围绕着这个小小心愿坚持不懈地努力。

1. 细胞周期的表观遗传调控和癌症：众所周知，癌细胞的一个重要特征是其细胞增殖/周期失去控制，那么找到细胞周期调控的关键因子对了解癌细胞和对付癌细胞将有很大的帮助。刘文博士发现了含有Jumonji结构域的蛋白因子PHF8与细胞周期调控密切相关，并且揭示了其去甲基化组蛋白H4赖氨酸20单甲基化的去甲基化酶活性，并详细阐述了PHF8在调节细胞周期中的分子机制。值得一提的是，该研究揭示了细胞周期中长期以来的一个谜团：有丝分裂中起关键作用的condensin II蛋白复合体与染色质结合的分子机制。他的研究发现condensin II蛋白复合体能识别组蛋白H4赖氨酸20的单甲基化修饰，而PHF8通过调控该组蛋白修饰而调控condensin II蛋白复合体的富集。这项研究为与PHF8相关的遗传性-X-连锁智力迟缓综合症和前列腺癌等人类疾病提供了一个新的药物靶点 (Nature 2010 Jul 22; 466 (7305):508-12)。进一步研究发现PHF8能够通过其它作用机制来调控细胞周期：调控与癌症密切相关的转录因子YY1的活性。研究揭示了转录因子YY1的新型翻译后修饰甲基化，并且阐述了甲基化对于YY1与DNA的结合、YY1参与的基因转录调控、细胞周期调控以及癌症的发生发展至关重要（Scientific Reports 2016 Feb 23; 6: 21718.）。

2. 基因转录的表观遗传调控和癌症：各种疾病，归根到底可以说都是因为细胞里基因转录失调而造成的。刘文博士围绕基因转录调控的分子机制这个基础而有核心的问题展开了一系列探索。众所周知，基因转录受到其临近启动子DNA序列及其结合的蛋白因子等的精密调控，刘文博士的研究发现除了启动子之外，基因转录受到远程DNA序列的调控，实现了慨念上的突破。具体来说，他的研究发现含有Jumonji结构域的去甲基化酶JMJD6 和其相互作用的功能配偶体Brd4通过一个全新的远程机制来调控基因转录活性，定义了一类新型的远程功能性DNA序列：“抗停顿增强子”。进一步的分子机制探讨发现JMJD6既能作用于组蛋白，也能作用于RNA甲基化修饰 (Cell 2013 Dec 19;155(7):1581-95)。进一步研究发现JMJD6在乳腺癌中高度表达，并且对其发生发展至关重要，由此靶向JMJD6酶活性的小分子抑制剂对于防治乳腺癌将具有极大的潜能。与癌症密切相关的一个生物学现象就是机体的炎症反应，研究机体的炎症反应对于了解癌症的发生发展具有重要意义，由此刘文博士也在相关方面合作开展了一系列工作，比如他参与的研究发现含有Jumonji结构域的PHF2蛋白在炎症基因转录激活中起重要要。他的研究发现PHF2为第一个能去甲基化组蛋白H4赖氨酸20三甲基化的去甲基化酶，同时该研究还发现了一个新的甲基化酶Smyd5能够修饰组蛋白H4赖氨酸20三甲基化，并且能有效地抑制炎症基因的异常激活。由此PHF2和Smyd5保证了先天和适应性免疫相关基因转录的精密平衡。这两个酶蛋白有可能成为那些因为非正常炎症基因转录而引发的一系列疾病的潜在药物靶点，例如II型糖尿病，动脉粥样硬化，癌症和神经变性疾病 (Mol Cell 2012 Oct 12; 48 (1):28-38)。最近，刘文博士的研究发现上述的一些与癌症密切相关的酶蛋白（甲基化酶和去甲基化酶）除了通过作用于组蛋白底物，也能通过调控非组蛋白底物来调控基因转录。例如精氨酸甲基转移酶PRMT4与去甲基化酶JMJD6可以对伴侣蛋白HSP70的一个高度保守的精氨基酸残基位点的进行甲基化与去甲基化修饰，进而调控其招募基因转录起始复合体，调控基因转录过程。HSP70是一个与癌症密切相关的蛋白质，刘文博士的研究揭示了 HSP70除作为伴侣分子的功能外的一个新功能，那就是直接参与核内基因转录调控，并且该功能受到上述精氨酸甲基化的调控（PNAS (2015 Jun 30;112(26):E3327-36)。在基因转录的表观遗传调控研究方面，刘文博士还参与了多项具有突破意义的研究工作。例如，参与发现非组蛋白Pc2能够被甲基化酶Suv39h1甲基化以及去甲基化酶KDM4C去甲基化，并且揭示了Pc2上的甲基化与否决定其与位于不同核结构里的非编码RNA TUG1还是NEAT2结合，从而决定其是参与与细胞周期有关基因的转录激活还是转录抑制（Cell 2011 Nov 11; 147(4):773-88）。这项研究首次发现非编码RNA也能识别特定的组蛋白修饰，成为“识别子”大家族的一员，从而揭示了一个非编码RNA作用的新方式和研究非编码RNA的新思路，从真正意义上将非编码RNA与表观遗传学结合起来。另外，其参与发现在乳腺癌细胞中Condensin复合体可以在雌激素信号刺激下被募集至雌激素受体结合的增强子位点激活增强子RNA的活性转录，进而促发增强子与启动子的环化作用并激活编码基因转录。文章揭示了一个重要的未被发现的增强子调控机制（Mol Cell. 2015 Jul 16;59(2):188-202）。他也参与发现了乳腺癌中糖皮质激素受体抑制雌激素受体的活性和功能的分子机制。具体来说，糖皮质激素受体能够与参与激活雌激素受体靶基因激活的激活因子复合物（MegaTrans）竞争性结合到染色质上，从而抑制雌激素受体靶基因激活，由此揭示了一个新颖的乳腺癌中雌激素介导的基因转录的调控机制（Mol Cell. 2017 May 4;66(3):321-331）。

3. 基因剪接的表观遗传调控和癌症：众所周知，可变剪接是调节基因表达和产生蛋白质组多样性的重要机制。包括癌症在内，很多人类重大疾病都有基因可变剪接异常有关。刘文博士最近研究发现组蛋白去甲基化酶JMJD6和基因可变剪接调控因子U2AF65相互作用并且在基因可变剪接中发挥至关重要的作用，这种调节功能和JMJD6的酶活性相关。该研究揭示了组蛋白去甲基化酶的一个新功能，为靶向其相关的药物开发提供了新思路（Nucleic Acid Research (2016 Nov 29.)。同时，他还参与发现了表皮生长因子调节基因选择性剪接的一条信号通道，这其中包括表皮生长因子激活AKT，AKT磷酸化SR蛋白激酶，SR蛋白激酶再进一步磷酸化SR蛋白。SR蛋白激酶与多种癌症相关，该项研究揭示了其在EGF介导的信号转导中的核心位置和功能，为进一步了解相关疾病的致病机理提供了新思路 (Mol Cell 2012 Aug 10; 47(1-12))。

4. 核受体的非基因型功能和癌症：核受体在核内作为基因转录的重要调节因子而参与癌症发生发展的功能众人皆知。刘文博士的研究发现一些在临床上使用的非类固醇抗炎药能够作用于核受体，并且诱导了核受体的非基因型功能。例如非类固醇抗炎药Sulindac通过作用于核受体类视黄醇X受体（Retinoid X Receptor）所调节的在细胞质里的信号通路而抑制癌细胞的生长和肿瘤的形成 (Cancer Cell 2010 Jun 15; 17 (6):560-73)。具体来说，这项研究揭示了类视黄醇X受体致癌的分子机制：一种定位于细胞质中的氨基端缺失的类视黄醇X受体（tRXRa）在癌细胞中特异性表达，其通过与PI3K 结合而激活AKT，从而促进癌细胞的生长，而非类固醇抗炎药Sulindac能特异地结合并抑制tRXRa的活性，从而抑制肿瘤的生长。由于Sulindac具有一定的毒副作用，该研究进一步优化并合成了Sulindac的类似物K-80003。K-80003能更有效地抑制tRXRa介导的AKT激活，从而更有效地抑制癌细胞的生长和肿瘤的形成。这项研究成果在国际上具有广泛的影响力，被上百家媒体和网站重点报道，临床前研究证明这一药物小分子具有低毒副、高疗效的特点 (美国专利 CA2798692 A1)。该小分子最近获得了美国FDA在晚期结直肠癌中开展临床实验的批件。K-80003不仅对结肠癌效果明显，它在胃癌、乳腺癌、脂肪肝、肺癌等多种适应症中的研究也在进行中。目前的研究已发现，K-80003与罗氏黑色素瘤新药cobimetinib联合用药治疗乳腺癌动物模型实验，用药后癌组织明显变小，甚至几近消失，效果十分显著。K-80003作为化学小分子药（常温保存的小片剂），具有良好的口服吸收性，并且安全性高，具有极大的市场前景。K-80003具有全新作用靶点和新颖化学结构，且在全新靶点和化学结构上均有自主知识产权，可以说是我国首个自主研发的全新靶点原创新药。同时刘文博士也参与发现了核受体介导癌细胞凋亡的一条新的通道：i）在抗肿瘤药物的刺激下，孤儿核受体Nur77/TR3在RXRa的协同作用下从细胞核转移到细胞质，并定位到线粒体上引起细胞色素C的释放，从而引起癌细胞的凋亡 (Mol Cell Biol 24, 9705-9725, 2004) (美国专利 US 2005/0054008 A1)； ii）进一步研究发现Nur77/TR3通过与Bcl-2的相互作用导致Bcl-2构象发生变化，从保护癌细胞变成杀死癌细胞的蛋白因子(Cell 116, 527-540，2004)。

综上所述，刘文博士在表观遗传调控子、核受体以及转录因子在癌症以及人类其它重大疾病中的作用分子机制基础研究（集中于基因转录和剪接）及其应用研究（小分子药物筛选和优化）方面取得具有重要意义的成果，发表多篇国际顶级研究论文。在表观遗传学调控子，特别是甲基化和去甲基化酶，在基因转录调控中的作用和分子机制及其在癌症等人类重大疾病中的应用方面建立了良好的学术地位。在抗癌小分子K-80003方面的研究成果在国际上具有广泛的影响力。他将一如既往地，坚持不懈地为人类攻克癌症努力奋斗，去实现他心中的那个小小愿望：“揭开癌细胞的面纱，让人类不再谈癌色变” 。